Amenorrea secondaria (da patologia dell’utero)

29 dicembre 2012
donna che tiene una copertina o vestitino rosa

Le amenorree secondarie vanno indagate attraverso un iter preciso diagnostico.

AMENORREE DA PATOLOGIE DELL’UTERO

Rientrano in questo gruppo le amenorree secondarie a lesioni distruttive dell’endometrio.
La sindrome di Asherman rappresenta il 2% delle amenorree secondarie; è caratterizzata da atrofia endometriale e formazione di sinechie intrauterine conseguenti a ripetute revisioni della cavità uterina, per aborti o emorragie, complicate da infezioni, a miomectomie e a tagli cesarei. Anche le infezioni croniche dell’endometrio possono determinare aderenze e atrofie endometriali.

 

Iter diagnostico delle amenorree secondarie

 

a) Anamnesi:

Nell’anamnesi personale deve essere indagata l’età di comparsa del menarca, le caratteristiche dei cicli successivi, le eventuali irregolarità mestruali e i caratteri di questi. Vanno inoltre indagati le abitudini alimentari, gli stress psicofisici, gli eventuali aborti (terapeutici o volontari), gli interventi chirurgici sulla pelvi, le irradiazioni e le chemioterapie; è bene ricercare i sintomi e i segni di ipoestrogenismo, la galattorrea, la cefalea e i disturbi visivi. L’anamnesi farmacologia è volta a identificare i farmaci in grado di interferire con la funzione ovarica (contraccettivi orali, estrogeni, farmaci iperprolattinemici).

b) Esame obiettivo:

Deve valutare le condizioni generali di nutrizione, il peso e l’indice di massa corporea (BMI) così come le loro variazioni nei mesi precedenti, tenendo presente che non sempre le pazienti con amenorrea da calo ponderale si trovano sottopeso al momento in cui vengono esaminate.

È necessario valutare la presenza di ipergandrogenismo come acne, irsutismo o virilismo ed esaminare le mammelle per ricercare la galattorrea spontanea o indotta mediante spremitura del capezzolo.

 

Tab.4 – Valutazione clinica delle pazienti con amenorrea secondaria

Anamnesi:

Test di gravidanza
Età di comparsa del menarca
Caratteristiche dei cicli
Inizio graduale o brusco dei sintomi
Malattie croniche
Precedenti gravidanze
Precedenti aborti
Interventi chirurgici sull’ apparato genitale
Condizioni generali
Modificazione del peso
Stress fisici ed emozionali
Esercizio fisico intenso
Cefalea, disturbi visivi
Vampate di calore

Farmaci:

Contraccettivi (tipo e durata dell’assunzione)
Farmaci iperprolattinemizzantiEsame obiettivo:Condizione di nutrizione
Peso e altezza, Indice di Massa Corporea
Irsutismo/virilizzazione
Galattorrea

 

c) indagini di laboratorio e strumentali.

 Tabella delle indagini:

Fondamentali Complementari
- Test di gravidanza B-hCG
- Prolattina- FSH, LH
- Ecografia: Pelvica/TV
- Map Test
- Test con E/P
- Test con GnRH
- MAP Test
- Test con E/P
- Test con GnRH
- Test al colomifene
- Anticorpi DHEA-S
- TSH, FT4
- Anticorpi anti-ovaio
- Cariotipo- Isteroscopia
- RMN – TAC Encefalo
- RMN IPOFISI

 

L’indagine preliminare consiste nel test di gravidanza (B-hCG) che va effettuato anche quando questa possibilità è negata dalla paziente.

Esclusa la gravidanza, la valutazione iniziale consiste in due indagini fondamentali:

1.       Dosaggio della prolattina che risulta elevata nel 20% di pazienti affette da amenorrea. Se la prolattina è elevata è necessario quindi identificare la causa dell’iperprolattinemia.
Le indagini complementari sono la determinazione dei valori TSH e FT4 (per la diagnosi di ipotiroidismo); è necessario inoltre effettuare indagini strumentali per lo studio della sella turcica (TAC, RMN) per la ricerca di adenomi ipofisari e l’esame del campo visivo.

2.       Test al progestinico che consiste nella somministrazione di 10 mg di medrossiprogesterone acetato (MAP) per os per 5 giorni o di 100 mg di progesterone i.m. per 1-2 giorni. In pazienti affette da iperprolattinemia la risposta al MAP test è poco attendibile perchè il sanguinamento è presente nelle forme lievi, mentre l’assenza di sanguinamento può essere secondario a elevati livelli di PRL che sopprimono la secrezione di gonadotropine inducendo un ipogonadismo ipogonadotropo.

La comparsa di sanguinamento simil-mestruale, entro 7-10 giorni dalla sospensione del progestinico, indica che la secrezione di estrogeni endogeni è conservata e che l’utero risponde alla stimolazione progestinica. In pazienti con amenorrea che mostrano sanguinamento dopo MAP si pone diagnosi di anovularietà cronica con produzione di estrogeni conservata come nell’amenorrea da anovulatorietà ipotalamica (nel caso in cui la compromissione non è grave) o una produzione aciclica di estrogeni come nella 5. dell’ovaio policistico. L’iter diagnostico in pazienti con la comparsa di sanguinamento è completato dal dosaggio degli androgeni plasmatici (testosterone, androstenedione, DHEA-S), delle gonadotropine (LH, FSH) che mostrano un aumento del rapporto LH/FSN nell’ovaio policistico e dall’ecografia pelvica necessaria per la diagnosi differenziale dell’anovularietà (sindrome dell’ovaio policistico, deficit della steroidogenesi surrenale). Il test al clomifene è un esame complementare in caso di sanguinamento uterino dopo il MAP test ed è effettuato per valutare il grado di compromissione dell’asse ipotalamo-ipofisi; la normale risposta al test (aumento di LH e di FSH del 50% rispetto ai valori basali e ovulazione) indica una non gravità della patologia ipotalamica. L’assente sanguinamento indica un marcato ipoestrogenismo (ipogonadismo ipo o ipergonadotropo) o un endometrio non responsivo (patologia uterina). L’indagine successiva e fondamentale in caso di assente sanguinamento è rappresentata dal dosaggio delle gonadotropine. Elevati valori di FSH (>40 mU/mL) sono indicativi di ipogonadismo ipergonadotropo o insufficienza ovarica. Se i livelli di FSH e di LH sono bassi o normali la diagnosi differenziale deve essere posta tra l’amenorrea da insufficienza ipotalamo-ipofisaria e quella da lesioni anatomiche del tratto genitale. In caso di sospetta anomalia del tratto genitale si esegue il Test agli estroprogestinici (1,25 mg di estrogeni coniugati per tre settimane e 10 mg di MAP negli ultimi 7-10 giorni di trattamento). La mancata comparsa di sanguinamento dopo il test con estroprogestinici indica patologie dell’utero (come la sindrome di Asherman) che vengono confermate dall’ecografia, dall’isteroscopia e dalla biopsia endometriale. La comparsa di sanguinamento indica invece una normale risposta dell’utero e conferma l’assenza della secrezione endogena di estrogeni; in questi casi si ha una anovularietà cronica con bassi livelli di estrogeni (ipogonadismo, ipogonadotropo). Successivamente è necessario identificare la sede della lesione (ipotalamica o ipofisaria) e la causa (organica o funzionale) della anovularietà con il test ai GnRH che mostra una assente o ridotta risposta in caso di insufficienza ipofisaria. Qualora però la risposta sia ridotta è necessario ripetere il test dopo somministrazione di GnRH per alcuni giorni (effetto “priming” cioè le cellule non stimolate dal GnRH endogeno per lungo tempo possono non essere responsive alla stimolazione acuta con GnRH). La normale risposta ai GnRH indica un deficit ipotalamico sia organico che funzionale (anoressia, stress). Indagini complementari sono quelle strumentali, come la RMI o la TC che se normali indicano un’anovularietà da alterazioni funzionali. Nelle pazienti di età inferiore a 30 anni l’esame del cariotipo permette di escludere le varianti della disgenesia gonadica. Altre indagini consistono nel dosaggio degli anticorpi contro gli antigeni ovarici e contro il recettore dell’FSH e, in caso di loro positività, anche degli indicatori immunitari delle endocrinopatie frequentemente associate (ipotiroidismo, ipocorticosurrenalismo, diabete mellito, ipoparatiroidismo). L’isteroscopia con la biopsia endometriale mostra la presenza di sinecchie nella cavità uterina o nel canale cervicale in caso di amenorrea da patologie uterine.

Terapia. La terapia dell’amenorrea secondaria è etiologica; la scelta della terapia più appropriata è basata inoltre sull’età della paziente e in particolare sull’eventuale desiderio di gravidanza.

L’amenorrea da insufficienza ovarica (ipogonadismo ipergonatodropo) viene trattata con terapia sostitutiva con estroprogestinici a permanenza per mantenere i caratteri sessuali secondari, eliminare i sintomi (vampate di calore, atrofia e secchezza vaginale) e prevenire le complicanze della carenza estrogenica (osteoporosi e malattie cardiovascolari). La terapia sostitutiva può essere effettuata utilizzando le associazioni estroprogestiniche comunemente impiegate come contraccettivi orali, che contengono dosi bilanciate di un estrogeno e di un progestinico, o somministrando estrogeni e progestinici in modo ciclico. Quest’ultima modalità, preferita soprattutto nelle giovani donne, è effettuata impiegando estrogeni coniugati alla dose di 0,625 mg/die dal 1° al 21° giorno del ciclo aggiungendo un progestinico dal 10° al 21° giorno (medrossiprogesterone acetato 10 mg/die). Il 17β-estradiolo può essere anche somministrato per via transdermica (che rilascia 50 µg di ormone nelle 24 ore e viene rinnovato 2 volte la settimana) per 21 giorni associando sempre il progestinico per os dal 10° al 21° giorno o con preparazioni transdermiche che contengono i due ormoni. Alcune pazienti con insufficienza ovarica presentano occasionalmente cicli ovulatori; tuttavia la percentuale di concepimenti spontanei è molto bassa così come quella di successo inducendo l’ovulazione con gonadotropine. Nelle pazienti che desiderano la gravidanza, pertanto, la migliore terapia consiste nella riproduzione assistita con ovodonazione. Nelle pazienti con insufficienza ovarica da disgenesia gonadica è indicata la rimozione chirurgica dei testicoli in caso di presenza dì un cromosoma Y per l’elevata incidenza di trasformazione neoplastica. La terapia dell’amenorrea da anovularietà cronica con bassi livelli di estrogeni (ipogonadismo ipogonadotropo) è rivolta alla correzione delle cause (chirurgia, radioterapia dei tumori ipotalamici e/o ipofisari, terapia con bromocriptina o cabergolina delle iperprolattinemie). L’amenorrea da calo ponderale si corregge con il ripristino del peso corporeo; nell’anoressia nervosa la terapia si basa su interventi di psicoterapia e sulla psicoanalisi sia della paziente che della famiglia. Quando la riduzione ponderale è pari o superiore al 40% del peso normale è indicata la nutrizione forzata per via parenterale. Va tuttavia ricordato che l’eccessiva e rapida alimentazione può alterare l’equilibrio compensatorio che le pazienti hanno raggiunto e causare squilibri elettrolitici anche gravi. Se non è possibile eliminare la causa o se l’amenorrea persiste nonostante i trattamenti specifici è necessaria la terapia sostitutiva con estroprogestinici. Nelle pazienti che desiderino la gravidanza è necessario indurre l’ovulazione utilizzando gonadotropine menopausali o GnRH in infusione pulsatile. Nelle patologie ipotalamiche funzionali è possibile ripristinare la fertilità e la ciclicità mestruale somministrando GnRH s.c. attraverso microinfusori che rilasciano l’ormone in maniera pulsatile (gonadorelina 1-5 µg e.v. o 10-25 µg s.c. ogni 60 min). In caso di disfunzioni ipotalamiche lievi con sanguinamento dopo il MAP test e normale risposta al test al clomifene, questo è somministrato alla dose di 50 mg/die dal 5° al 9° giorno del ciclo aumentando il dosaggio, in caso di mancata risposta, fino a 100-150 mg/die nei successivi cicli. In caso di patologie ipofisarie si somministrano gonadotropine menopausali o FSH puro e gonadotropina corionica. Nel caso infine di patologie ipotalamo-ipofisarie in cui sia presente un deficit irreversibile di gonadotropine e in donne che non desiderino gravidanze la terapia si avvale dell’uso di estroprogestinici a permanenza. La terapia dell’amenorrea da anovularietà cronica con normali livelli di estrogeni è rivolta all’eliminazione della causa della produzione aciclica di estrogeni. Per la terapia della Policistosi ovarica si impiegano i contraccettivi orali e/o antiandrogeni. Più comunemente impiegata è l’associazione di etinilestradiolo (30 µg) e di ciproterone acetato 2 mg dal 1° al 21° giorno con pausa di 7 giorni. Se l’amenorrea è causata da patologie endocrine extrariproduttive (ipo-ipertiroidismo, ipo-ipercorti­cosurrenalismo) è necessario effettuare le terapie specifiche e successivamente rivalutare la funzione dell’asse ipotalamo-ipofisi-ovaio prima di intraprendere terapie mirate al ripristino del ciclo. La terapia delle patologie dell’utero è chirurgica e nella maggior parte dei casi si procede per via laparoscopica a cui si associa per almeno 6-12 mesi una terapia estroprogestinica che facilita la ripresa della funzione endometriale.

Controllo. L’efficacia della terapia viene valutata clinicamente dalla regolarità del sanguinamento mestruale a termine dell’assunzione del progestinico, dalla scomparsa dei sintomi di carenza estrogenica e dalla visita senologica dopo tre e sei mesi e poi ogni anno. E’ inoltre opportuno, in caso di terapia estroprogestinica, valutare ogni sei mesi la funzionalità epatica, la coagulazione, il quadro lipidico e quello glicemico. Ogni anno è necessario eseguire un PAP test. In caso di sanguinamenti uterini anomali o iperplasia endometriale è indispensabile eseguire la biopsia endometriale.

Prognosi. È strettamente correlata alla causa che ha provocato l’amenorrea. Nell’insufficienza ovarica precoce con la terapia sostitutiva è possibile prevenire le complicanze della carenza di estrogeni; la prognosi è tuttavia infausta quo ad functionem perchè la capacità riproduttiva è compromessa e solo con la ovodonazione la paziente può ottenere un concepimento. Nell’amenorrea da anovularietà la prognosi è fausta quo ad functionem poichè la terapia delle cause specifiche consente il ripristino della regolarità del ciclo mestruale e anche, in caso di deficit irreversibile di gonadotropine, la fertilità che può essere ripristinata con l’impiego di farmaci per l’induzione dell’ovulazione. È favorevole inoltre nell’iperprolattinemia in cui la terapia medica o chirurgica correggono l’amenorrea o in caso di alterazioni ipotalamiche funzionali in cui la terapia con GnRH può ripristinare la ciclicità mestruale e la fertilità.

 

- Bibliografia Generale (link a)

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